Hoe het begrip van CAR-T cellen vergroten?

Onderzoekers vergroten inzicht in T-celtherapie bij bloedkanker

De meeste kinderen en jongvolwassenen met acute lymfoblastaire leukemie (ALL) die in twee klinische onderzoeken een T-celimmunotherapie van Novartis kregen, reageerden op de behandeling1. Wetenschappers vonden meestal geen moleculaire sporen van de agressieve bloedkanker na de behandeling, tisagenlecleucel, een vorm van chimere antigen receptor T-cel (CAR-T) therapie waarbij de eigen T-cellen van de patiënt genetisch opnieuw worden gemanipuleerd om de tumorcellen te vernietigen.

Nadelig genoeg kwam de ziekte in ongeveer een derde van deze gevallen na ongeveer drie tot 10 maanden terug, om redenen die niet goed werden begrepen.

Nu hebben wetenschappers van het Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR), samen met collega's van 11 andere instellingen, een uitgebreide genoomanalyse uitgevoerd die verklaart hoe ALL resistentie ontwikkelde tegen tisagenlecleucel bij sommige jonge patiënten in de twee klinische studies. Het onderzoek, dat in Nature Medicine wordt gepubliceerd, biedt ook aanwijzingen over hoe toekomstige combinatiebehandelingen dergelijke patiënten zouden kunnen helpen. Het werk maakt deel uit van een grote onderzoeksinspanning bij Novartis om CAR-T celtherapieën van de volgende generatie te ontwikkelen.

Dit onderzoeksinitiatief bouwt voort op aanzienlijke vooruitgang in de behandeling van jonge patiënten met ALL. "We krijgen complete remissies binnen een maand bij patiënten in dit patiëntencohort," zegt Jennifer Brogdon, directeur van het NIBR Cell Therapy Lab. "Het is het immuunsysteem dat doet waar het goed in is, namelijk het snel herkennen en verwijderen van gevaarlijke bedreigingen uit het lichaam om het te beschermen. Maar in feite hebben tumorcellen nog steeds het vermogen om te evolueren en resistentie tegen behandeling te ontwikkelen."

Dit artikel werd automatisch vertaald. Je kan de originele Engelse versie hier lezen.

Diep graven om terugval te begrijpen

De onderzoekers volgden twee onderzoeken op die de werkzaamheid en veiligheid van de CAR-T therapie tisagenlecleucel hadden getest bij de behandeling van ALL. Dit geneesmiddel is ontworpen om zich te richten tegen CD19, een eiwit op het oppervlak van B-immuuncellen, die bij ALL kanker vormen. 

Van de 104 patiënten in de twee onderzoeken, kregen er uiteindelijk 32 een terugval. De NIBR-wetenschappers bestudeerden monsters van 12 van de teruggekeerde patiënten van wie de tumorcellen geen tekenen van het CD19-eiwit meer vertoonden. Ze sequentieerden het DNA van de tumor om genetische mutaties in de tumoren te vinden, en ze sequentieerden de RNA-expressie om de effecten van deze mutaties op de eiwitten die de tumoren produceerden te onderzoeken.

Elke patiënt vertoonde verschillende mutaties in CD19, en sommige patiënten vertoonden een opvallend hoog aantal mutaties. "We ontdekten dat deze patiënten snel genetische mutaties in CD19 hadden opgelopen die verklaarden waarom ze het eiwit niet langer op het celoppervlak tot expressie brachten," zegt Elena Orlando, hoofdauteur van het artikel en onderzoeker in de Next-Generation Diagnostics groep van het NIBR. 

Mutaties komen toevallig voor onder de honderden miljoenen tumorcellen, en als een mutatie een cel een overlevingsvoordeel geeft, kan de cel zich extreem snel vermenigvuldigen. Sommige van deze patiënten met een terugval werden bijvoorbeeld elke maand gecontroleerd nadat ze aanvankelijk op de therapie hadden gereageerd, en het percentage cellen met CD19-mutaties ging binnen een maand van nul naar 100%. 

"Het is verbazingwekkend om te zien hoe snel deze tumoren kunnen evolueren," zegt Wendy Winckler, Executive Director Next-Generation Diagnostics bij het NIBR. 

Het onderzoek lost de vraag op of deze teruggevallen patiënten, bij wie de tumorcellen geen tekenen van het CD19-eiwit meer vertonen, baat zouden kunnen hebben bij nog een ronde tisagenlecleucel, zegt Orlando. Ze zullen er geen baat bij hebben, omdat de genetische mutaties versies van het CD19 eiwit hebben gecreëerd waarop de therapie zich niet kan richten. De eiwitten zijn te beschadigd om zich op het oppervlak van de tumorcellen te presenteren. 

In plaats daarvan gaan onderzoekers kijken naar gecombineerde strategieën met medicijnen om deze patiënten te behandelen, waarbij ze op zoek gaan naar een ander eiwit dat vooral voorkomt op het oppervlak van B-cellen en niet zozeer op andere cellen. Een mogelijke verdachte is een eiwit dat bekend staat als CD22, en een aantal bedrijven test nu behandelingen die CAR-T voor zowel CD19 als CD22 combineren.

 

Onderzoekstools naar proeven brengen

Deze bevindingen suggereren dat onderzoekers van Novartis veel kunnen leren van diepgaande analyses van tumormonsters van patiënten vóór de behandeling en na de respons of terugval. "We nemen een diepe duik in de patiëntmonsters en kijken wat we kunnen ontdekken om te verklaren wat er na de CAR-T infusie gebeurt," zegt Brogdon. "We proberen inzichten te ontdekken die het veld helpen om sneller naar de volgende generatie CAR-T therapieën toe te werken en meer patiënten te helpen, wat ons uiteindelijke doel is."

NIBR heeft ongeveer vijf jaar geleden de Next-Generation Diagnostics groep opgericht om dergelijke inspanningen te ondersteunen door genomica en andere geavanceerde ontdekkingstechnologieën toe te passen op klinische onderzoeken.

"We werken in alle oncologische onderzoeken van Novartis en passen vergelijkbare onderzoeksmethoden toe op de unieke vragen die bij elk van deze therapieën naar voren komen," zegt Winckler. "Er ligt een grote kans voor een groep als de onze die deze uitgebreide ontdekkingstools gebruikt om buiten de gebaande paden te kijken om te begrijpen waarom patiënten wel of niet reageren."

Bron: Novartis